Quebec Science Article: The 10 Discoveries of the Year in Quebec - #8 Psychiatry -> A Thorn In The Head (English and French)

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Dr. Moshe Szyf holds a PhD from the Hebrew University and has recently partnered with IMRIC resercher and mentor, Prof. Howard Cedar current head of the Department of Developmental Biology and Cancer Reserach, IMRIC at the Hebrew University's Faculty of Medicine whose studies in epigenetics and DNA methylation are changing the way we think about cancer.

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A Thorn in the Head                                           February 2010

Adults Who Suffered Childhood Abuse Are at Much Greater Risk of Committing Suicide. Why? As a Recent Discovery Reveals, The Abuse is Actually “Engraved” on Their Brain.

By Pascale Millot

Quebec Science Article - graphicMen who committed suicide were condemned to despair from their earliest childhood. A team of Montreal researchers has determined that men whose childhood was marked by severe abuse fall into such profound and intense despair that, as adults, they feel unable to go on living. The scientists have discovered that suicide had been literally engraved into these men’s neurological DNA. “On the brains of these men who had been abused in early childhood we noticed marks—epigenetic markings—that were not apparent on men who had not been mistreated as children,” explained Gustavo Turecki, a psychiatrist at the Douglas Mental Health University Institute and Director of the McGill Group for Suicide Studies.

To simplify, let’s say that epigenetics is the study of changes that occur, not in the genes themselves, but in how they function (see diagram below). Abuse apparently affects the functioning of those genes that play a key role in determining how we react to stress.

When the results of the study—to which researchers Michael Meaney, Moshe Szyf and Patrick McGowan also contributed—were published in the March 2009 issue of Nature Neuroscience, they caused quite a stir. Somewhat unexpectedly, the results clarified what psychiatrists and psychologists have long observed in the privacy of their offices. “Early childhood trauma significantly affects people’s adult relationships and their ability to overcome difficulties. More specifically, we know that an unhealthy environment early in life increases the risk for suicide,” continued Dr. Turecki.

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In another lab at the Douglas, Michael Meaney, Director of the McGill University Program for the Study of Behaviour, Genes and Environment, uses baby rats to study the effect of maternal care on infant development. In an article published in the 2001 issue of the Annual Review of Neuroscience, he proved how important licking and grooming were for the pups.

It seems that, like humans, rats enjoy physical affection. Meaney discovered that repeated physical contact was not just pleasurable for the young rats: it actually made them better equipped to deal with life. In other words, the offspring of the so-called “high-licking mothers” were more capable of handling stressful situations.

The hippocampus is where things can start to go wrong. This apparently insignificant brain structure plays a crucial role in the way rats (and humans) react to stressful situations. It contains a high concentration of glucocorticoid receptors. Glucocorticoids are hormones that start overflowing when danger is perceived. “Young rats that experienced less maternal care had decreased glucocorticoid receptor function compared to the others,” Meaney remarked. This decreased activity meant that they were unable to cope with stress and panicked at the slightest sign of danger.

All well and good for rats, but what about humans? In order to reproduce his colleague’s experiments, Turecki was able to draw on a wealth of raw material: hundreds of human brains, carefully preserved in the Douglas Hospital’s labyrinthine basement. 

A blast of cold air greets anyone pushing open the door of this strange warehouse. Its contents are, after all, both precious and fragile and must be kept in optimal conditions. Ruth Sawicki, who guards this “grey gold”, brandishes a frozen cerebellum in a freezer bag as she talks about her hoard: “Our freezers are set at -80 °C. They contain close to 1,000 male and female brains that have been donated to science.”

Without the assistance of the coroner’s office, a sizeable percentage of these organs would never have made it here. Close to 200 of them are from people who took their own life; these make up the brain bank of Quebec suicides. Turecki and his colleagues pored over the grey matter of these unfortunate people, seeking answers to the disturbing questions they were researching. “We looked at 36 brains: 12 were from male adult suicide victims with childhood abuse history; 12 were from suicide victims with no abuse history and the other 12 were also from people with no abuse history but who had died from an illness or accident.”

To find out which of the brains belonged to adult victims of childhood abuse, the researchers conducted lengthy interviews with people close to the deceased, then cross-checked their findings against information from the persons’ medical file, the coroner’s office and, in some cases, the Director of Youth Protection. This is how they were eventually able to reconstruct these men’s childhoods.

The next step was to cut up the brain and conduct experiments to observe how the famous receptor would behave. The results were conclusive: every single subject who had been abused as a child showed a slower glucocorticoid receptor function. Not exactly helpful in dealing with the curveballs life throws at you!

Although the Montreal study used an admittedly small sample, it nevertheless opens many doors and may well relegate the old “nature vs. nurture” debate to the history books. “For the past fifty years, psychiatrists have been extremely divided on this question,” commented Turecki. “Some have a very determinist way of thinking and hold mental illness to be biologically based; others advocate a psychological approach, which stresses the importance of social factors and life experiences. Our work gives the two sides a basis for dialogue.”

The Douglas study provides scientific proof that a traumatic childhood causes lasting damage. Hard on the heels of that sad observation, however, comes some good news: “Our studies indicate that epigenetic changes are reversible,” enthused Meaney, “using the right kind of therapy and perhaps eventually medication”. “Cancer research is already working on drugs capable of reversing epigenetic effects by activating or deactivating certain genes,” said Moshe Szyf, Professor of Pharmacology and Therapeutics at McGill University and a leading expert in the field of epigenetics.

This emerging science is forcing us to re-examine our attitudes toward people’s lives. “Without a doubt, our development is genetically programmed,” concluded Meaney, “but genes are not the only factor. Our destiny is not written in our genes.”

It seems our future is not completely mapped out before we turn six, after all. 



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Epi…what?

Our DNA may be fixed, but it is still affected by external influences that can change our lives!

Quebec Science - Epi....quoi?If you think of your body as a big house, your genome is the architect’s plan. The epigenome is the foreman: the person who tells your genes what cells they need to go to and what they should do when they get there.

But, based on bad advice, the foreman can decide to change the original instructions after the work has begun. It’s the same for the body: traumatic childhood experiences as well as prolonged exposure to radiation and other toxic substances can influence gene function. These influences affect DNA methylation, a process that changes the genes’ biochemical coating. The earlier in life the traumatic experiences or exposure to toxic substances occur, the more highly methylated the genes become. And the more methylated they are, the less they are able to function. We already know that this type of dysfunction can trigger certain kinds of cancer; we now believe it could also lead to suicide.

 

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Une Épine Dans La Tête                                            Février 2010

Les enfants maltraités courent beaucoup plus de risque de mettre
fin à leurs jours à l’âge adulte. Et pour cause, les traumatismes
dont ils ont été victimes sont inscrits dans leur cerveau.

Par Pascale Millot

Quebec Science Article - graphicIls étaient condamnés au désespoir. Undésespoir si profond, si intense que, devenus adultes, ils n’ont plus été capables de continuer à vivre. Le suicide, ont découvert des chercheurs montréalais, était écrit dans le cerveau de ces hommes dont l’enfance avait été ponctuée de sévères épisodes de maltraitance. «Nous avons observé dans le cerveau d’hommes maltraités durant leur enfance, des marques qui n’apparaissent pas chez les hommes qui n’ont pas été victimes de violence en bas âge», relate Gustavo Turecki, psychiatre à l’Institut en santé mentale Douglas, à Montréal, et directeur du groupe McGill d’études sur le suicide. Des marques épigénétiques.

Pour simplifier, disons que l’épigénétique est l’étude de ce qui peut modifier, non pas nos gènes eux-mêmes, mais leur expression. Ainsi, les mauvais traitements atténueraient l’expression de certains gènes jouant un rôle fondamental dans notre résistance au stress.

Publiés dans Nature Neuroscience, en mars 2009, les résultats de l’étude, à laquelle participaient aussi les chercheurs Michael Meaney, Moshe Szyf et Patrick McGowan,
ont fait grand bruit. C’est qu’ils éclairent d’une manière inattendue ce que psychiatres et psychologues observent depuis longtemps dans le secret de leur cabinet. «Les traumatismes précoces ont un impact important sur les relations interpersonnelles à l’âge adulte et sur la capacité à surmonter les difficultés. On sait notamment qu’un environnement nocif au début de la vie augmente le risque suicidaire», rappelle le docteur Turecki.
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Dans un autre labo du Douglas, Michael Meaney, directeur du Programme de recherche sur le comportement, les gènes et l’environnement à l’Université McGill, s’intéresse à l’impact des soins maternels sur le développement des bébés. Des bébés rats. En 2001, il a démontré, dans Annual Review of Neuroscience, l’importance du léchage et des câlins pour ces rongeurs.

Comme les humains, les rats aiment se faire cajoler. Ces contacts physiques répétés ne sont pas qu’agréables; ils les équipent pour affronter la vie. Michael Meaney a ainsi découvert que les ratons abondamment léchés par leur maman réagissent beaucoup mieux au stress que les...mal léchés.

C’est dans l’hippocampe que les choses se détraquent. Cette petite structure cérébrale joue un rôle important dans la façon dont les rats (et les hommes) réagissent aux situations stressantes. C’est que l’hippocampe abrite en quantité des récepteurs de glucocorticoïdes, ces hormones qui inondent notre organisme dès que survient une situation alarmante. «Chez les ratons qui n’ont pas bénéficié de soins prolongés de la part de leur mère, le gène qui code pour le récepteur des glucocorticoïdes s’exprime beaucoup moins que chez les autres», explique Michael Meaney. Tout se passe donc comme si leur corps ne réussissait pas à reprendre le dessus. À la moindre alerte, c’est la panique!

D’accord pour les rats. Mais qu’en est-il des humains? Pour reproduire l’expérience de son collègue, Gustavo Turecki disposait d’un matériel de choix: des centaines de cerveaux, bien gardés dans les sous-sols labyrinthiques de l’hôpital Douglas.

Le froid saisit d’emblée quand on pousse la porte de cet étrange entrepôt.C’est que la marchandise est précieuse, fragile, et doit être conservée dans des conditions optimales. «On y garde dans des congélateurs à -80°C près de 1 000 cerveaux que des hommes et des femmes ont légués à la science», précise Ruth Sawicki, la gardienne de cette banque «d’or gris», en brandissant un cervelet glacé dans un sac à congélation.

Une proportion non négligeable de ces encéphales n’aurait jamais pu y aboutir sans la collaboration du bureau du coroner. Près de 200 spécimens ont été prélevés sur des gens qui ont mis fin à leurs jours et constituent la banque des suicides du Québec. C’est dans la matière grise de ces infortunés que Turecki et ses collègues ont cherché réponse à leurs troublantes questions. «Nous avons étudié 36 cerveaux. Douze provenaient d’individus qui avaient été maltraités durant leur enfance et se sont suicidés à l’âge adulte; 12, d’hommes qui se sont suicidés, mais n’avaient pas été maltraités; et 12 d’individus sans histoire de maltraitance, morts à la suite d’une maladie ou d’un accident.»

Pour savoir lesquels de ces cerveaux avaient appartenu à des adultes victimes de maltraitance en bas âge, les chercheurs ont mené de longues entrevues avec des proches des personnes décédées, puis ont recoupé les informations avec le dossier médical, le bureau du coroner et, dans certains cas, avec la Direction de la protection de la jeunesse. Ils ont ainsi reconstitué l’enfance de ces hommes.

Restait à découper les cerveaux en tranches, à les soumettre à divers traitements en laboratoire et à observer le comportement du fameux récepteur. Pas de doute : chez tous les sujets ayant été maltraités dans leur enfance, le récepteur des glucocorticoïdes fonctionne au ralenti. Voilà qui prépare bien mal à affronter les vacheries de l’existence!

L’étude réalisée à Montréal – sur un échantillon certes restreint – ouvre de vastes perspectives et promet de reléguer aux oubliettes le vieux débat entre le rôle du biologique et du social dans le développement des individus. «La psychiatrie est un domaine très divisé depuis les cinquante dernières années, explique Gustavo Turecki. Il y a ceux qui privilégient l’aspect biologique des troubles mentaux; c’est une façon très déterministe de voir les choses. Et il y a l’approche psychologique qui accorde davantage d’importance aux facteurs sociaux et aux événements de la vie. Nos travaux permettent d’établir un dialogue entre les deux.»

L’étude menée au Douglas vient surtout rappeler – preuves scientifiques à l’appui – les terribles dommages causés par une enfance difficile. Mais ce constat s’accompagne d’une vraie bonne nouvelle: «Nos études nous indiquent que les modifications épigénétiques pourraient être réversibles», explique Michael Meaney. Par des thérapies adéquates et, peut-être un jour, par des traitements pharmacologiques. «Dans le domaine du cancer, on travaille déjà sur des médicaments qui pourraient inverser les effets épigénétiques en activant ou en désactivant certains gènes», affirme le docteur Moshe Szyf, du département de pharmacologie de l’Université McGill, et sommité dans le domaine de l’épigénétique.

Surtout, cette science en émergence nous force à revoir notre manière d’envisager le devenirdes individus. «Certes, la génétique programme notre développement. Mais elle n’est pas tout. Notre destin n’est pas écrit dans nos gènes», pense Michael Meaney.

Décidément, tout ne se joue pas avant six ans !

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Épi…quoi?

Notre ADN est immuable,mais il est soumis à des «influences» extérieures qui peuvent changer notre vie!

Quebec Science - Epi....quoi?Si notre organisme est une grande maison, notre génome en est le plan de base. L’épigénome, lui, c’est le contremaître du chantier; c’est lui qui donne les instructions, en indiquant aux gènes ce qu’ils doivent faire, dans quelles cellules ils doivent agir et quand.

Mais le contremaître peut être mal conseillé et décider de modifier ses instructions au cours de la construction. Il en va de même dans notre corps : des traumatismes infantiles, mais aussi l’exposition prolongée à des radiations ou à des substances nocives, peuvent influencer l’expression de nos gènes. Ces influences se font sentir lors d’un processus appelé méthylation, au cours duquel le revêtement biochimique de nos gènes est modifié. Plus les expériences traumatiques ou l’exposition à des substances nocives sont précoces, plus la méthylation est importante. Et plus la méthylation d’un gène est importante, moins celui-ci s’exprime. On savait déjà que ce silence pouvait participer au déclenchement de certains cancers; on croit maintenant qu’il peut mener au suicide.


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